써티로벨정1.0밀리그램(에베로리무스)

신장 및 심장 이식 경도 내지 중등도의 면역학적 위험을 가진 동종 신장 또는 심장 이식을 받은 성인 환자에서 이식 후 장기 이식 거부 반응의 예방. 신장 및 심장 이식에서 사용 시 이 약은 마이크로에멀젼 제형의 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드와 병용하여 투여한다. 간 이식 간 이식을 받은 성인 환자에서 이식 후 장기 이식 거부 반응의 예방. 간 이식에서 사용 시 이 약은 타크로리무스 및 코르티코스테로이드와 병용해서 투여한다.

이 약의 투여는 장기 이식 후의 면역 억제요법을 실시한 경험이 있으며 에베로리무스의 전체 혈중농도모니터링을 실시할 수 있는 의사에 의해서만 개시, 유지되어야 한다. 이 약은 마이크로에멀젼 제형의 사이클로스포린과 코르티코스테로이드 또는 타크로리무스와 코르티코스테로이드를 병용투여한다. 이 약과 사이클로스포린과의 장기간 병용투여에 대한 안전성은 확립되지 않았으므로 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시 신기능에 대한 면밀한 모니터링이 필요하며 환자의 임상적 반응을 고려하여 사이클로스포린의 용량을 감소시킬 필요가 있다. 성인 : 이 약은 신장과 심장 이식 환자에게 이식 후 가능한 빠른 시간 내에 초기 용량으로 1회 0.75mg을 1일 2회 경구투여(1일 총 1.5mg)한다. 간 이식 환자에게 이식 후 약 4주째에 초회 용량으로 1.0mg을 1일 2회(1일 총 2.0mg) 경구 투여한다. 이 약의 1일 용량은 항상 음식과 함께 투여 또는 공복에 투여를 일관되게 1일 2회 분할 투여되어야 하며, 마이크로에멀젼 제형의 사이클로스포린 또는 타크로리무스와 병용투여한다. 이 약은 경구투여용으로만 사용한다. 이 약은 물과 함께 한꺼번에 삼켜야 하며, 투여 전에 분쇄해서는 안 된다. 이 약을 투여받은 환자의 혈중농도, 내약성, 환자 개인반응, 병용약물의 변화, 임상상황에 따라 용량이 조정될 수 있다. 용량조정은 4-5일 간격으로 이루어질 수 있다. 신장이식 환자에게 이 약(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)의 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 대조로 한 2개의 임상시험[시험 B201(N=588) ; 시험 B251 (N=583)]이 실시되었다. 2개의 임상시험에서 이식 후 6개월 때 유효성 실패율(생검으로 확증된 급성거부반응, 이식소실 및 사망, 이식소실, 사망, 추적실패율)은 이 약 투여군(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)에서 대조약(미코페놀레이트 모페틸, MMF) 투여군과 대등한 유효성을 나타내었고, 12개월 때 측정한 이식소실, 사망, 추적실패율은 3.0mg/day 투여군에서 대조약(MMF) 투여군과 대등한 효과를 나타내었으나, 한 개의 임상시험(시험B251)에서 1.5mg/day 투여군의 12개월 때 측정한 이식소실, 사망, 추적실패율은 대조약보다 유의하게 높았다. 신장이식 환자에서 에베로리무스 3.0mg/day 투여 시 1.5mg/day 용량에 대한 효력의 이점은 확립되지 않았으며 에베로리무스 3.0mg/day을 투여 받은 환자에서는 1.5mg/day 및 MMF를 투여 받은 환자보다 내약성이 좋지 않았다. 심장이식 환자를 대상으로 아자치오프린을(AZA)을 대조로 하여 실시된 이 약(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)의 임상시험(N=634)에서, 1차 유효성 평가변수[이식 후 6개월 때 생검으로 입증된 grade 3A 이상의 급성거부반응, 혈역학적 요소(hemodynamic compromise)와 관련된 급성 거부반응, 이식소실, 사망, 추적실패율]에서 이 약 투여군(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)이 대조약(아자치오프린, AZA) 투여군보다 우월함을 입증하였으나, 이식 후 6개월 때 생검으로 입증된 grade 3A 이상의 급성거부반응을 제외한 유효성 평가변수[혈역학적 요소(hemodynamic compromise)와 관련된 급성 거부반응, 이식소실, 사망, 추적실패율]에서는 대조군과 유사한 결과를 나타내었다. 심장이식 환자에서 에베로리무스 1.5mg/day 투여군보다 3.0mg/day 용량 투여군에서 효력의 이점이 있었으나 에베로리무스 3.0mg/day을 투여받은 환자에서는 1.5mg/day 및 아자치오프린을 투여받은 환자보다 내약성이 좋지 않았다(사용상의 주의사항 참조). 18세 미만의 소아 : 이 약은 18세 미만의 소아에 대한 안전성․유효성이 확립되지 않았다. 노인 환자(65세 이상) : 65세 이상의 환자에서의 임상 경험이 제한적이긴 하지만 65-70세 이상의 환자에서의 에베로리무스의 약동학에 있어서 건강한 성인 환자와 명백한 차이는 없다.

1. 경고 1) 면역 억제의 관리: 칼시뉴린 억제제(사이클로스포린 또는 타크로리무스)와 병용 투여하지 않은 이 약의 사용과 관련된 자료는 제한적이다. 칼시뉴린 억제제를 계속해서 투여한 환자와 비교했을 때 칼시뉴린 억제제의 투여를 중단한 환자에서 급성거부반응 발생 위험의 증가가 관찰되었다. 이 약은 임상시험에서 마이크로에멀전 제형의 사이클로스포린 또는 타크로리무스, 바실릭시맙, 코르티코스테로이드와 병용 투여되었다. 이 약과 이 외의 다른 면역 억제제와의 병용에 대해서는 충분히 연구된 바 없다. 또한 이 약은 면역학적 고위험군에서 적절하게 연구되지 않았다. 2) 치모글로불린 유도와 병용: 치모글로불린 (rabbit anti-thymocyte globulin) 유도제를 이 약/ 사이클로스포린/스테로이드 요법과 병용투여하는 것은 주의하여야 한다. 심장이식에 대한 임상시험 중 심장이식 시 권장되는 혈중농도에서 치모글로불린을 이 약과 사이클로스포린 및 스테로이드와 같이 투여 받은 일부 그룹의 환자에게서 이식 후 석 달 이내에 중증의 감염이 발생하는 확률이 증가하였다. (신장이식을 받은 환자 대비) 이는 이식 전에 입원을 했었고 심실보조장치(ventricular assistance device)를 필요로 했던 환자들에게서 더 높은 사망률이 나타난 것과 관련성이 있고 그 환자들이 증강된 면역 억제에 특히 취약할 수 있다는 것을 시사한다. 3) 중증의 기회감염: 이 약을 포함하여 면역 억제제를 투여받고 있는 환자는 특히 기회감염성 병원균(세균성, 진균성, 바이러스성, 원충성)에 의한 감염의 위험이 증가할 수 있다. 치명적인 감염과 패혈증이 보고된 적이 있다. 면역이 억제된 환자들에서 신장 이식 소실을 일으킬 수 있는 BK 바이러스 연관성 신장병증 및 잠재적으로 치명적인 JC 바이러스 연관성 진행다발성백질뇌증(PML)을 포함한 폴리오마바이러스 감염이 나타날 수 있다. 이러한 감염은 종종 사용되는 면역억제제의 총 양과 관련이 있는데, 신경계 증상 또는 악화된 신장 이식 기능을 보이는 면역 억제된 환자의 차등 진단시 고려되어야 한다. 이 약의 임상시험에서 이식 후, 특히 기회 감염의 위험이 증가한 환자들에게 사람폐포자충(Pneumocysitis jiroveci(carini)) 폐렴과 거대세포바이러스(Cytomegalovirus(CMV))의 예방을 위한 항생제 사용이 권장되었다. 4) CYP3A4의 강력한 저해제 또는 유도제와의 상호작용: 치료상 이점이 위험을 상회하지 않는 한, 강력한 CYP3A4-저해제(예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 텔리스로마이신, 리토나비어)와 유도제(예, 리팜피신, 리파부틴)와의 병용투여는 권장되지 않는다. CYP3A4 유도제 또는 저해제와 병용투여할 때 그리고 이들 약물 투여 중단 후 에베로리무스의 전혈 중 최저 농도를 모니터링하는 것이 권장된다. 5) 림프종 및 다른 악성 종양: 이 약을 포함하여 면역억제 약물요법을 받는 환자는 림프종 또는 다른 악성종양, 특히 피부에서의 종양 발생위험이 증가한다. 절대적위험은 특정 약물의 사용보다는 면역억제의 강도 및 투여기간과 관련되는 것으로보인다. 이 약을 투여하는 환자는 피부 종양에 대하여 정기적으로 모니터링되어야 하며 자외선 및 태양광으로부터의 노출 최소화와 태양광 차단제 사용이 권장된다. 6) 혈관 부종: 이 약은 혈관 부종 발생과 연관이 있었다. 보고된 환자의 다수가 이 약과 함께 ACE 저해제를 투여받았다. 7) 에베로리무스와 칼시뉴린 저해제에 의해 유도된 신기능 장애: 신장이식 및 심장이식 환자에서 이 약을 정상 용량의 사이클로스포린과 병용 투여하는 것은 신기능 장애의 위험을 증가시킨다. 신기능 장애를 피하기 위해 병용하는 사이클로스포린의 용량을 감소시켜야 한다. 혈청 크레아티닌 농도의 상승을 보이는 환자에서는 면역 억제 요법의 적절한 조정, 특히 사이클로스포린 용량 감소가 고려되어야 한다. 간 이식 임상 시험에서 이 약과 감량된 타크로리무스의 병용은 타크로리무스의 정상 용량을 투여했을 때와 비교하여 신장 기능을 악화시키지 않는다는 것이 관찰되었다. 모든 환자에서 정기적인 신기능 모니터링이 권장된다. 이 약을 신장 기능에 손상을 미치는 것으로 알려진 다른 약물들과의 병용 투여 시에는 더욱 주의해야 한다. 8) 단백뇨: 장기 이식 환자에서 칼시뉴린 저해제와 함께 이 약을 사용하는 것은 단백뇨를 증가시킬 수 있다. 위험은 이 약의 혈중농도가 더 높을 때 증가한다. 경증의 단백뇨가 있는 신장 이식 환자에서 칼시뉴린 저해제를 포함한 면역 억제제를 유지하는 동안, 칼시뉴린 저해제를 이 약으로 대체할 때 단백뇨가 악화되는것이 보고되었다. 이 약을 중지하고 칼시뉴린 저해제를 다시 사용하였을 때 가역성을 보였다. 이러한 환자에서 칼시뉴린 저해제에서 이 약으로 전환하여 사용할 때의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약을 투여 중인 환자는 단백뇨에 대해 모니터링 되어야 한다. 9) 신이식 혈전증 : 이식 소실을 유발하는 신장 동맥 및 정맥 혈전증의 위험 증가는 대부분이 이식 후 첫 30일 이내에 보고되었다. …