젤보라프정240밀리그램(베무라페닙)

BRAFV600E 변이가 확인된 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종

이 약은 항암제 사용 경험이 있는 의사의 처방에 따라 복용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에, BRAFV600E 변이-양성 종양 상태를 확인해야 한다. 이 약은 1회 960mg 용량으로 1일 2회(아침, 저녁), 약 12시간 간격으로 복용 한다(1일 총 1,920mg). 아침, 저녁에 동일한 방법으로 복용해야 한다. (2회 모두 식사와 함께 복용하거나, 2회 모두 공복 시에 복용한다). 물과 함께 삼켜야 하며, 씹거나 절단하여 복용하지 않는다. 질병의 진행이나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다. 투여 순서를 놓친 경우에는, 1일 2회 용법을 유지하기 위하여 다음 투여의 4시간 전까지 투여할 수 있다. 2회 용량을 한 번에 투여해서는 안 된다. 이 약 투여 후 구토가 발생한 경우에는 약물을 추가투여하지 말고, 치료는 지속하도록 한다. ○ 용량 조절 이상반응 또는 QTc 연장의 조절을 위하여 감량, 일시 투여중단, 치료중단이 요구될 수 있다 (표1). 1회 480mg, 1일 2회 이하로 감량하는 것은 권장되지 않는다. 피부편평세포암(cuSCC)이 발생한 환자는 이 약의 용량조정 없이 치료를 지속하는 것이 권장된다. 표1. 이상반응 등급에 따른 투여용량 조정지침 등급 (CTC-AE)(a) 용량 조정 1등급 또는 2등급 (참을 수 있는) 1회 960mg, 1일2회로 이 약의 투여를 지속. 2등급 (참을 수 없는) 또는 3등급 모든 2등급/3등급 이상반응의 첫 번째 발현시 0-1등급으로 약화될 때까지 일시 투여중단. 1회 720mg 1일2회로 투여 재개. (이미 감량한 경우, 1회 480mg 1일2회) 모든 2등급/3등급 이상반응의 두 번째 발현 또는 일시 투여중단 후 지속되는 경우 0-1등급으로 약화될 때까지 일시 투여중단. 1회 480mg, 1일2회로 투여 재개. (1회 480mg 1일2회로 이미 감량한 경우에는, 치료를 영구 중단) 모든 2등급 또는 3등급 이상반응의 세 번째 발현 또는 2차 감량 후 지속되는 경우 치료를 영구 중단 4등급 모든 4등급 이상반응의 첫 번째 발현 치료를 영구 중단. 또는, 0-1등급으로 약화될 때까지 일시 투여 중단. 1회 480mg 1일2회로 투여 재개. (1회 480mg 1일2회로 이미 감량한 경우에는, 치료를 영구 중단) 모든 4등급 이상반응의 두 번째 발현 또는 1차 감량 후 4등급 이상반응이 지속되는 경우 치료를 영구 중단 (a)임상적 이상반응의 등급는 CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0 평가기준에 따른다. 이전에 치료받은 경험이 있는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 노출정도에 따른 QT연장이 관찰되었으므로, QTc 연장의 조절을 위한 모니터링이 필요하다. (모니터링 방법은 사용상의 주의사항에 따른다.) 표2. QT 간격 연장에 따른 투여용량 조정 지침 QTc 수치 용량 조정 기저치 QTc>500 ms 이 약 치료가 권장되지 않음 QTc 증가치 >500ms 이고, 치료전후 변화 >60ms 치료를 영구 중단 치료 중 QTc >500 ms 1차 발현하고, 치료 전후 변화 <60 ms QTc가 500ms 미만으로 감소될 때까지 일시 투여중단. 1회 720mg 1일2회로 투여 재개. (이미 감량한 경우, 1회 480mg 1일2회) 치료 중 QTc >500 ms 2차 발현하고, 치료 전후 변화 <60 ms QTc가 500ms 미만으로 감소될 때까지 일시 투여중단. 1회 480mg 1일2회로 투여 재개. (1회 480mg 1일2회로 이미 감량한 경우에는, 치료를 영구 중단) 치료 중 QTc >500 ms 3차 발현하고, 치료 전후 변화 <60 ms 치료를 영구 중단 ○ 특수 환자군에서의 용법·용량: 신장애 환자

1. 경고 1) 과민반응: 이 약과 연관된 아나필락시스 등 중대한 과민반응이 보고되었다. 중대한 과민반응은 스티븐스-존슨 증후군, 전신 발진, 홍반 또는 저혈압을 포함할 수 있다. 중대한 과민반응이 나타난 환자는 이 약의 치료를 영구 중단해야 한다. 2) 피부반응: 임상시험 중 이 약을 투여 받은 환자에서 드문 종류의 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해를 포함하는 중증 피부반응이 보고되었다. 이 약과 관련하여 호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응[Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms(DRESS)]이 보고되었다. 중증 피부반응이 나타난 환자는 이 약의 치료를 영구 중단해야 한다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 1) 이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자 2) 이 약 치료 시작 전에 BRAFV600E 변이-양성 종양 상태를 확인해야 하며, wild type BRAF 악성흑색종 환자에는 이 약을 투여해서는 안된다. 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. 1) QT 연장: 이전에 치료 받은 경험이 있는 전이성 흑색종 환자에 대한 2상 임상시험에서 노출-의존적 QT 연장이 관찰되었다. QT 연장은 Torsade de Pointes을 포함하는 심실부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다. 치료되지 않는 전해질 이상(마그네슘 포함), QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 환자 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용하고 있는 환자는 이 약의 치료가 권장되지 않는다. 모든 환자는 이 약의 투여 전, 치료시작 후 1개월, 용량 조절 후에 심전도(ECG) 및 전해질(마그네슘 포함)을 모니터링 해야 한다. 특히, 중등도-중증 간장애 환자는 추가적인 모니터링이 권장된다; 치료개시 후 첫 3개월간은 매달, 이후에는 3개월에 한번 씩, 임상적 징후가 있을 경우에는 더 자주 모니터링한다. QTc >500 ms인 환자는 이 약으로 치료를 시작하는 것이 권장되지 않는다. 치료 중 QTc가 500ms를 초과하는 경우에는, 이 약 치료를 일시 중단하고 전해질 이상(마그네슘 포함)을 보정해야 하며, QT 연장에 대한 심장 위험인자 (울혈성 심부전, 서맥성 부정맥 등)을 조절해야 한다. QTc가 500ms 미만으로 감소하면, 용법·용량<표1>에 따라 감량하여 치료를 재개한다. QTc 증가치 >500ms이고, 치료 전후 변화치 >60ms인 경우에는, 이 약의 치료를 영구 중단해야 한다. 4. 이상반응 (1) 임상시험 &#x2022; 안전성 프로파일 요약: 2건의 임상시험(NO25026-치료 받은 적이 없는 BRAF V600 변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(N=675), NP22657- 적어도 하나의 이전 전신요법에 실패한 BRAF V600 변이-양성 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 임상시험(N=132))에서 약물이상반응이 확인되었다. 3상 임상시험(NO25026)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 경구투여 받는 군과 매 3주 다카르바진 1000mg/m2을 정맥투여하는 군으로 무작위배정되었다. 이 약군의 치료기간 중앙값은 6.6개월, 다카르바진 투여군의 치료기간 중앙값은 0.8개월이었다. 2상 임상시험(NP22657)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 투여받았으며, 치료기간 중앙값은 5.7개월이었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 약물이상반응(ADR ≥30%)은 관절통, 피로, 발진, 광과민성 반응, 탈모, 오심, 설사, 두통, 가려움증, 구토, 피부유두종, 각화과다증 이었다. 가장 흔히 발생한 3등급 약물이상반응(ADR≥5%)은 피부편평세포암, 각질가시세포종, 발진, 관절통, GGT 증가, 반점구진발진, 기저세포암이었다. 두 임상시험 모두에서 4등급 약물이상반응의 발생율은 ≤ 4% 이었다. 3상 임상시험(NO25026)에서 약물 투여의 영구적인 중단으로 이어진 이상사례의 발생율은 7% 이었으며, 2상 임상시험(NP22657)에서 약물 투여의 영구중단으로 이어진 이상사례 발생율은 3%이었다. 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응을 아래 표에 요약하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다. 표1. 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응* 요약 약물이상반응 치료받은 적이 없는 환자 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자 n=336 n=132 모든 등급 (%) 3등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 (%) 피부 및 피하조직 이상 발진 43 9 55 8 광과민성반응 40 4 54 4 탈모 48 <1 40 - 가려움증 …